Задумайтесь: в России каждые две минуты кому-то ставят диагноз рак. Такие данные приводит Территориальный фонд ОМС Московской области. Успешное лечение онкологических заболеваний напрямую зависит от препаратов, которые для этого применяются. Однако, как отмечают специалисты, в большинстве случаев они несут высокие риски побочных эффектов, таких как печеночная токсичность, почечная недостаточность и кардиотоксичность. Виктория Шипунова, старший научный сотрудник и заведующий лабораторией биохимических исследований канцерогенеза Московского физико-технического института (национального исследовательского университета), кандидат биологических наук, убеждена, что решение проблемы существует. Это разработка новых агентов для диагностики и терапии онкозаболеваний, а также методов их системного введения в организм.
— Виктория, расскажите, пожалуйста, о профиле ваших исследований и о том, почему возникла необходимость в открытии лаборатории.
— Сегодня много препаратов, применяющихся для химиотерапии при лечении онкозаболеваний, но мало тех, что отличаются эффективностью и отсутствием побочных эффектов. Чаще всего это антибиотики или низкомолекулярные препараты, сильнодействующие вещества. При введении их пациенту опухолевые клетки погибают, но точно так же погибают и нетрансформированные клетки организма. А препаратов без побочных эффектов сейчас почти нет. Нашу лабораторию биохимических исследований канцерогенеза МФТИ основали в 2022 году в рамках государственной программы «Приоритет-2030», но нам уже удалось разработать несколько кандидатных формуляций химиотерапевтических соединений, это предварительные версии лекарственных препаратов для дальнейшего исследования. Они гораздо эффективнее тех лекарств, что сегодня используют. Мы добились значительного снижения побочных эффектов по сравнению с препаратами, применяющимися, к примеру, в первой линии терапии рака груди. Тестирование на мышах из опытной группы показало снижение скорости роста опухоли и повышение общей выживаемости всех животных. Ещё у нас в разработке формуляции на основе полимерных наноструктур, они тоже показали исключительную эффективность — вплоть до полной ремиссии.
— Какие новые методы и технологии Вы разрабатываете?
— Мы разрабатываем направленные соединения, которые приходили бы точно в область опухоли и накапливались там с высокой эффективностью. Активироваться процессы должны только в опухоли, не задевая здоровых органов, то есть исключая нежелательное влияние на печень, почки, селезёнку или сердце. По большей части это соединения, основанные на биосовместимых носителях низкомолекулярных соединений для онкотерапии. Это полимерные наноструктуры, белковые наноструктуры, то есть биосовместимые и биодеградируемые объекты, которые могут выступать в качестве переносчиков лекарственных соединений. Их доставка точно в цель идёт за счет специфичного взаимодействия с клетками опухоли. Задача — высвобождать лекарства непосредственно в области опухоли, либо активировать процессы внешними источниками света. Например, в случае фотодинамической терапии — воздействием света и последующим образованием активных форм кислорода, при фототермической — воздействием тепла. При этом разрабатываемые нами наноструктуры сами по себе совершенно не токсичны даже в очень высоких дозах, их можно «хоть ложкой сыпать». Но под воздействием света они начинают продуцировать активные формы кислорода при фотодинамической терапии и нагреваться при фототермической терапии. В результате опухолевые клетки будут уничтожены в обоих случаях. Мы пока не знаем, какой метод работает лучше, поэтому продолжаем исследования.
Работа по созданию таргосом, то есть наночастиц для фотодинамической терапии рака — для меня предмет особой гордости. Мы вводили наноструктуры, загруженные фотосенсибилизатором, веществом, преобразующим энергию света в активные формы кислорода, токсичные для клеток. Лечение мы начинали с очень большой массы опухоли, для животного это был 1% от массы его тела. И как итог – полная ремиссия. Вылечились 6 животных из 6. Очень много проектов мы ведём параллельно, порядка 30 независимых исследований.
— Как изучение процессов возникновения и развития раковой опухоли способствует Вашей работе?
— Исследование процессов канцерогенеза даёт представление о том, что раковая клетка имеет с нормальной клеткой больше сходств, чем различий. Наша задача — понять, как воздействовать на опухоль, чтобы не задевать здоровые клетки. У нас в организме каждый день формируется большое количество раковых клеток, то есть порядка 1 млн у здорового человека. Но здесь прекрасно работает иммунная система, если нет сбоев, то она полностью нейтрализует их. «Поломки» иммунной системы вызывают как раз опухолевые клетки, «стремящиеся быть» максимально похожими на здоровые, чтобы избежать иммунного ответа. Мы пытаемся выяснить, почему они «взбунтовались» и «решили» делиться неограниченно, формируя в организме опухоль как новый независимый орган.
Только исследуя канцерогенез, у нас появятся шансы развить универсальные подходы к терапии онкозаболеваний, ведь это набор широкого спектра болезней. Поэтому для этой цели организуются новые лаборатории и открываются новые институты.
— Учитывая ежегодный прирост онкозаболеваний, можно ли говорить о наследственном факторе?
— Какие молекулярные мишени вы исследуете для разработки новых противораковых препаратов? В чем их отличие от традиционных подходов?
— В качестве одной из главных мишеней для доставки химиотерапевтических соединений мы работаем с онкомаркером, биологической молекулой — маркером рака груди и некоторых других видов онкозаболеваний, HER2. К примеру, при раке груди назначают иммуногистохимическое исследование, лабораторный метод выявления и локализации специфических белков в тканях с помощью антител. Специалист проводит биопсию, то есть делает забор у пациента образцов опухолевой ткани, для последующего исследования на онкомаркер HER2. Это мембранный белок клеток, и его сверхэкспрессия, когда его очень много на клетках, ассоциирована с крайне плохим прогнозом для пациента. Из-за того, что это очень агрессивный вид рака, есть вероятность высокого метастатического потенциала опухоли, большого риска рецидива и очень низкой выживаемости пациентов. Для этой мишени на рынке уже существуют дорогостоящие препараты. Мы взяли онкомаркер HER2 за основу для разработки разных соединений направленного действия. Современные препараты не отличаются суперэффективностью по причине развития к ним устойчивости раковых клеток, продолжающих рост и деление. Мы стремимся минимизировать побочные эффекты и сделать препараты более специфичными, чтобы они попадали в область опухоли, а не проходили в печень, не приводили к негативному влиянию на сердечно-сосудистую систему. На данном этапе мы делаем большие успехи в своих исследованиях.
Несколько работ лаборатория ведёт по разработке соединений, направленных на рецептор HER1 – это рецептор того же семейства, что и HER2. В клинике уже проводят тестирование, проверяют его наличия у пациентов, назначают лечение в соответствии с экспрессией этого рецептора. Есть ещё молекула адгезии сосудистого эндотелия, EpCAM, гораздо менее изученная, чем молекула HER2. Но сейчас всё больше данных появляется, что она может быть мишенью для терапии различного рода онкозаболеваний. Мы также ведём работу по созданию нанопрепаратов, направленных именно на эту молекулу.
— Как решают проблему побочных эффектов при разработке новых онкопрепаратов?
— Основная часть наших исследований направлена на то, чтобы химиотерапевтические препараты загружать в полимерную или белковую матрицу, которая представляет собой наноструктуры. То есть это объекты до 150-250 нанометров. И поверхность наноструктур оснащается различными распознающими элементами: полимерными соединениями, необычными белками, пептидами. Чем-то, что позволяет им избирательно взаимодействовать с клетками опухоли при системной инъекции в кровоток. Тем самым мы меняем биораспределение химиотерапевтического препарата, как минимум снижая его кардиотоксичность. Для примера, есть химиотерапевтический препарат доксорубицин, известный как «красная химия», который системно вводят в кровоток пациентам. Он обладает высокой кардиотоксичностью, что значительно ограничивает его применение. А есть аналог с тем же веществом, но в составе наночастиц, липосом, микроскопических пузырьковых структур, состоящих из слоев фосфолипидов и образующих мембрану, окружая содержимое. И у него уже значительно снижена кардиотоксичность, потому что в составе липосом он в сердце не накапливается совершенно. То есть один побочный эффект исключён, но остаётся проблема высокой токсичности для печени.
— Как вы решаете проблему токсичности побочных эффектов?
Сейчас в клиниках адресных нанопрепаратов нет. Достаточно много неадресных, где есть наночастица, внутрь которой включён химиотерапевтический препарат. Наши исследования нацелены на то, чтобы эти препараты появились в ближайшем будущем, мы активно ведём переговоры с российскими фармкомпаниями. От одной из них, объединяющей научно-исследовательские и производственные организации в разработке инновационных препаратов, уже начали получать конкретные запросы. Наконец удалось выявить конкретную проблему и определить нишу, в которой фармкомпании готовы развиваться. Наша основная задача — создать препараты, которые будут работать, а не делать науку ради науки. С ресурсами, которые предоставляет МФТИ, можно и нужно разрабатывать соединения, применимые либо для диагностики, либо для терапии, а лучше — и то и другое. 99% нашего основного рабочего времени посвящено сейчас этому.
— Какие есть сложности с внедрением разработок во врачебную практику?
— Одно из самых распространенных заблуждений у исследователей в области онкотерапии, что «если препарат лечит рак, то он всем нужен». Это не так. Задача врача не навредить пациенту, а учёному важно доказать, что его вещество работает. Например, мы создали уникальные наноагенты, отлично работающие как агенты для фотодинамической терапии опухоли. Но на практике врачу нужно будет ввести пациенту суспензию этих наночастиц, потом светить лазером в область опухоли. Поговорив с онкологами, я поняла, что они не хотят работать с лазером, даже обсуждать тему не настроены. Их интересует, чтобы была одна системная инъекция в кровоток под капельницей — и всё. Даже 2 инъекции подряд, одна за другой, могут стать проблемой. Врачей смущает, что можно перепутать порядок, а значит нанести вред пациенту.
У разработок, ведущих к полной ремиссии с минимальными побочными эффектами, больше шансов для реализации. Есть возможность тестирования до стадии клинических испытаний в Научно-исследовательском институте скорой помощи им. Н. В. Склифосовского, по согласованию с пациентами.
В качестве посредников между врачами-онкологами и учёными выступают центры трансфера технологий, которые успешно работают в стране. Пример тому — радиофармпрепараты, применяемые при диагностике и лечении онкозаболеваний. По этим соединениям с радиоизотопами, испускающими излучение, прогресс был сделан как раз благодаря таким центрам.
— Что повлияло на Ваш выбор профессии?
— Ваши исследования были отмечены сразу несколькими премиями. Какие разработки привели Вас к победе?
— Да, в 2023 году была премия Правительства Москвы, в треке «Разработки» в номинации «Новые материалы и нанотехнологии». Там отметили исследования, посвященные адресным наноструктурам, средствам онкотерапии нового поколения. В том же году особо значимой для меня наградой стала премия Фонда «Развитие химической физики». Мне казалось, что я не могу победить в этом конкурсе, потому что я слушала других номинантов с большим интересом и думала, что жюри не оценит мою работу. Конкурировать пришлось с учёными, которые работают не только в биологии, но и в областях физики и химической физики. На их фоне ощущала себя просто девочкой с ромашками в руках. Поэтому, когда объявили о моей победе, я была в шоке, сразу стала маме звонить! Не помню другого такого момента в жизни, когда бы я настолько сильно обрадовалась. А в 2024 году я стала лауреатом премии «Колба» для женщин, работающих в науке и технологиях. Награда присуждается за лидерские качества, за умение представить свои исследования.
— Какие современные тенденции наблюдаются в онкотерапии?
— Отвечу, что уже есть тренды, отмеченные мировым сообществом. Приведу в пример иммунотерапию опухоли, в 2018 году Нобелевскую премию за разработку нового метода получили Джеймс Аллисон из США и представитель Японии Тасуко Хондзе. Это открытие привело к появлению новых препаратов на базе антител. Думаю, что будущее и за CAR-T-терапией. Из организма пациента достают клетки, «обучают» их распознавать и уничтожать опухоль, а затем вводят обратно пациенту. Открытие уже позволяет лечить больных с фантастической результативностью, до полной ремиссии, что особенно эффективно при терапии лейкозов. И одна из моих работ посвящена тому, что мы солидные («твёрдые») опухоли лечили с помощью этой технологии.
— Что Вы посоветуете студентам и молодым учёным?
Беседовала Светлана Минеева
